nanotech lihat situs sponsor

Kamis, 24 Agustus 2017  
 
  LIPI
depan
database
database
artikel
kegiatan
situs
info
publikasi
e-data
buku
kontak
  Artikel-artikel populer :
» daftar artikel

Pemodelan Nonlinier Reaksi Difusi Pertumbuhan Kanker
Miftachul Hadi* dan Ika Nurlaila** (*Applied Mathematics for Biophysics Group, Physics Research Centre LIPI, * ' **First Bright School)

Kanker merupakan problem kesehatan yang sangat serius sebagai penyebab kematian utama di dunia sekaligus secara ilmiah memiliki tantangan yang besar dan kompleks!

Model nonlinier pertumbuhan kanker sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena realistis pertumbuhan kanker dan aplikasinya untuk meningkatkan terapi kanker. Simulasi model nonlinier pertumbuhan kanker dilakukan untuk mengetahui pola pertumbuhan kanker, sebagai misal, fungsi laju konsumsi nutrisi juga untuk meningkatkan cara terapi kanker. Kemoterapi sebagai salah satu cara terapi kanker dengan menggunakan obat bertujuan untuk membunuh atau minimum menghentikan proliferasi sel kanker.

Teknik kendali optimal digunakan untuk mengembangkan strategi optimal kemoterapi. Strategi pengobatan optimal kemoterapi dicirikan dengan meminimkan massa sel kanker dan kerugian berkaitan dengan jumlah total obat. Pemahaman dinamika cell-kill sangat dibutuhkan untuk mengembangkan strategi pengobatan optimal kemoterapi. Teori kendali optimal digunakan untuk mengevaluasi dan membandingkan strategi pengobatan kemoterapi yang efektif untuk tiap-tiap model cell-kill. Hal ini mencangkup massa tumor dan dosis obat yang diberikan. Pertanyaan klinis yang sangat penting: kapan perlakuan pemberian obat dapat dikurangi untuk mengurangi efek toksik?

Pengantar

Kanker merupakan problem kesehatan yang sangat serius sebagai penyebab kematian utama di dunia sekaligus secara ilmiah memiliki tantangan yang besar dan kompleks. Model nonlinier pertumbuhan kanker sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena realistis pertumbuhan kanker dan aplikasinya untuk meningkatkan terapi kanker.

Simulasi model nonlinier pertumbuhan kanker dilakukan untuk mengetahui pola pertumbuhan kanker, sebagai misal, fungsi laju konsumsi nutrisi juga untuk meningkatkan cara terapi kanker. Kemoterapi sebagai salah satu cara terapi kanker dengan menggunakan obat bertujuan untuk membunuh atau minimum menghentikan proliferasi sel kanker.

Teknik kendali optimal digunakan untuk mengembangkan strategi optimal kemoterapi. Strategi pengobatan optimal kemoterapi dicirikan dengan meminimkan massa sel kanker dan kerugian berkaitan dengan jumlah total obat. Pemahaman dinamika cell-kill sangat dibutuhkan untuk mengembangkan strategi pengobatan optimal kemoterapi. Teori kendali optimal digunakan untuk mengevaluasi dan membandingkan strategi pengobatan kemoterapi yang efektif untuk tiap-tiap model cell-kill. Hal ini mencangkup massa tumor dan dosis obat yang diberikan. Pertanyaan klinis yang sangat penting: kapan perlakuan pemberian obat dapat dikurangi untuk mengurangi efek toksik?

Kanker merupakan problem kesehatan yang sangat serius sebagai penyebab kematian utama di dunia sekaligus secara ilmiah memiliki tantangan yang besar dan kompleks! Kanker diawali dari proses mutasi DNA, kendali regulasi pertumbuhan sel-sel normal yang terganggu sehingga terjadi proliferasi (pembelahan) sel yang tak terkendali dan apoptosis (program kematian sel) menurun secara signifikan [1],[2].

Kanker adalah penyakit perolehan, dengan sedikit pengecualian, dari mutasi pada sel somatik tunggal yang tak menghiraukan kendali normal proliferasi (pembelahan sel), menyerbu jaringan normal yang berdekatan dan memunculkan tumor sekunder (metastasis) pada tempat yang berbeda dari asal sel tumor primer. Meskipun kanker secara ekstrim bermacam-macam dan heterogen, sejumlah kecil tahapan penting terkait dengan pembelahan sel yang tak teratur dan penekanan kematian sel diperlukan untuk pertumbuhan tumor. Pertumbuhan tumor mencangkup interaksi yang kompleks antara sel-sel kanker dan mikro lingkungan tempat tinggalnya [3].

Pertumbuhan kanker diawali dengan mutasi berangkai. Mutasi tersebut terjadi pada gen supresor tumor dilanjutkan dengan mutasi pada gen yang berfungsi untuk memperbaiki kerusakan DNA (DNA repair gene). Mutasi pada protoonkogen dapat mengaktifkan onkogen dan menonaktifkan gen supresor tumor. Beberapa faktor hereditas dapat meningkatkan perubahan mutasi penyebab kanker, mencangkup aktivasi oncogen atau penghambat gen penekan tumor. Fungsi berbagai gen penekan tumor dan oncogen dapat diganggu pada tahapan berbeda pertumbuhan tumor [4].

Mutasi gen supresor tumor mengganggu regulasi sel normal karena mutasi tersebut mampu menghilangkan restriction point yang seharusnya dilewati oleh setiap sel pada saat masuk ke siklus sel. Restriction point terjadi di antara fase G1 dan fase S siklus sel, berlangsung kira-kira dua hingga tiga jam sebelum DNA disintesa dalam fase S. Pathways yang teraktifkan sebagai respon kerusakan DNA merupakan sinyal bagi inaktifasi restriction point, sehingga siklus sel berhenti di fase G1. Apabila terjadi kerusakan DNA, siklus sel berhenti di fase G1 dan di fase G2. Pemberhentian di fase G1 berfungsi untuk mencegah DNA yang rusak direplikasi dan pemberhentian di G2 memungkinkan sel untuk menghindari pemisahan kromosom yang rusak.

Bila mutasi pada gen supresor tumor terjadi, maka sel tetap berproliferasi kendati DNA yang dimilikinya mengalami kerusakan atau ketidaksesuaian dengan sequence DNA normal. Kerusakan tersebut diwariskan pada sel-sel anakan [5].

Dalam biologi, mutasi adalah perubahan barisan pasangan basa material genetika (DNA atau RNA). Mutasi dapat disebabkan oleh kesalahan penyalinan material genetika selama pembelahan sel dan paparan ultraviolet atau radiasi ionisasi, mutagen kimia, atau virus, atau dapat juga terjadi dengan sengaja dalam kendali sel selama proses semisal meiosis atau hipermutasi.

Model Reaksi Difusi Pertumbuhan Kanker

Model pertumbuhan kanker sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena pertumbuhan kanker dan aplikasinya untuk meningkatkan terapi kanker. Yakni, sebagai perangkat untuk memahami dinamika respon obat dalam tubuh [6].

Pertumbuhan kanker, salah satu fenomena yang paling agresif dalam biologi. Menurut studi terakhir, pemodelan nonlinier pertumbuhan kanker antara lain meninjau interaksi nonlinier sel tumor dan lingkungan mikro sel tumor [6], efek interaksi tumor dan lingkungan mikro tumor yang mempengaruhi pertumbuhan dan morfologi tumor [7], model pertumbuhan tumor berbasis entropi nonekstensif [8], simulasi nonlinier tumor nekrosis, neo-vaskularisasi dan invasi jaringan [9], pembatasan nutrisi sebagai penentu utama bentuk dan difusi tumor [10], teori elastisitas nonlinier menggunakan fungsi energi strain [11].

Belakangan ini, terdapat model difusi untuk mensimulasikan pertumbuhan karsinoma ”in situ” dimana pembelahan sel, motilitas dan kematian sel secara lokal diatur oleh konsentrasi faktor pertumbuhan yang dihasilkan oleh tiap-tiap sel kanker. Analisa pertumbuhan kanker avaskuler dalam model tersebut mencangkup proliferasi sel, motilitas dan kematian sel sebagai kompetisi nutrisi diantara sel normal dan sel kanker. Aksi sel (pembelahan, migrasi dan kematian) secara lokal dikendalikan oleh medan konsentrasi nutrisi [3].

Apa itu Pemodelan?

Model matematika adalah model abstrak yang menggunakan bahasa matematika untuk mendeskripsikan perilaku sistem. Pemodelan, secara khusus pemodelan ilmiah adalah proses menghasilkan abstrak atau model konseptual.

Model abstrak atau model konseptual adalah konstruksi teoritik yang mewakili sesuatu, dengan himpunan variabel dan himpunan hubungan logis dan hubungan kuantitatif antara mereka.

Apa itu Pemodelan Nonlinier?

Dalam matematika, sistem nonlinier adalah sistem yang tak linier yakni sistem yang tidak memenuhi prinsip superposisi. Sedikit secara teknis, sistem nonlinier adalah sembarang soal dimana variabel solusi tak dapat ditulis sebagai jumlah linier komponen-komponen independen.

Mengapa nonlinier?

Jika koefisien difusi gayut pada konsentrasi maka persamaan adalah nonlinier. Secara umum, koefisien difusi tidak konstan karena lingkungan biasanya nonhomogen. Difusi dapat berupa beragam kuantitas, misalnya, difusi kerapatan, panas, momentum. Sistem reaksi-difusi mendeskripsikan bagaimana konsentrasi substansi yang terdistribusi dalam ruang berubah menjadi bentuk lain oleh proses reaksi kimia dan difusi menyebabkan substansi menyebar dalam ruang.

Simulasi Pertumbuhan Kanker

Simulasi adalah upaya untuk memodelkan kehidupan riil atau situasi hipotesis sehingga ia dapat dipelajari untuk melihat bagaimana sistem bekerja. Dengan mengubah variabel, prediksi dapat dibuat tentang perilaku sistem.

Simulasi nonlinier pertumbuhan kanker dilakukan dengan cara menyelesaikan secara numerik persamaan nonlinier reaksi-difusi pertumbuhan kanker menghasilkan konsentrasi nutrisi.

Model Kemoterapi Sitotoksik

Terapi kanker saat ini berbasiskan pada perusakan DNA kanker, misalnya dengan bahan kimia [17]. Kemoterapi adalah salah satu cara terapi kanker dengan menggunakan obat (drug). Tujuan utama pengobatan anti tumor dengan obat kemoterapi adalah membunuh atau paling sedikit menghentikan proliferasi sel kanker. Secara umum, obat kemoterapi seharusnya bereaksi hanya dengan pembelahan sel, utamanya sel kanker. Sayangnya, obat kemoterapi juga merusak pembelahan sel normal. Kemoterapi sitotoksik dapat dimodelkan dengan pengantaran periodik obat sitotoksik melalui pembuluh kapiler yang sama sebagai pemasok nutrisi ke jaringan. Beberapa obat sitotoksik semisal amsacrine, cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, mustine, dan anthracycline [12].

Kemoterapi Antimitosis (Sitostatik)

Beberapa obat yang digunakan dalam kemoterapi kanker tidak membunuh sel kanker. Sebagai gantinya, obat tersebut bertujuan menghentikan siklus sel dalam checkpoint spesifik. Sebagai konsekuensinya, sel tumor berhenti atau melambatkan laju pertumbuhannya. Sebagai contoh obat kemoterapi antimitosis adalah antimitotic agent Curacin A memblok siklus sel di fase M, mitomycin C, doxorubicin dan aclarubicin [12].

Kendali Optimal Kemoterapi

Kendali optimal kemoterapi sangat dibutuhkan untuk mengoptimalkan efek pemberian obat dengan cara mengatur dosis obat dan rentang waktu pemberian obat. Teknik kendali optimal digunakan untuk mengembangkan strategi optimal kemoterapi. Strategi pengobatan optimal kemoterapi dicirikan dengan meminimkan massa sel kanker dan kerugian (berkenaan dengan jumlah total obat).

Cell Kill

Pemahaman dinamika cell-kill adalah sangat penting ketika mengembangkan strategi pengobatan optimal kemoterapi. Teori kendali optimal digunakan untuk mengevaluasi dan membandingkan strategi pengobatan efektif untuk tiap-tiap model cell-kill. Hal ini mencangkup massa tumor dan dosis obat yang diberikan [13]. Pertanyaan klinis yang sangat penting: kapan perlakuan pemberian obat dapat dikurangi untuk mengurangi efek toksik? Konsekuensi pemilihan model cell-kill yang tak tepat adalah pengurangan tumor atau toksik secara tak efektif. Oleh karena itu, diperlukan studi lanjut untuk menentukan dinamika spesifik beragam obat pada sel tumor relatif terhadap model-model cell-kill [13].

Dinamika Nonlinier dan Farmakodinamika

Prospek kajian model nonlinier reaksi-difusi pertumbuhan kanker, simulasi model nonlinier pertumbuhan kanker serta optimasi interaksi obat dengan sel kanker sangat dibutuhkan untuk aplikasi peningkatan kemoterapi kanker.

Farmakodinamika sebagai studi efek biokimia dan fisiologi obat, mekanisme aksi obat, hubungan antara konsentrasi dan efek obat membutuhkan perangkat dinamika nonlinier untuk analisa efek obat [14]. Kemoterapi sebagai salah satu cara terapi dengan menggunakan substansi kimia untuk mengobati kanker. Dalam pengunaan saat ini, kemoterapi merujuk pada obat sitotoksik yang digunakan untuk mengobati kanker atau kombinasi obat-obat ini ke dalam perawatan cara hidup standar.

Fisika dan Matematika lanjut yang berkaitan dengan dinamika nonlinier menawarkan pandangan baru untuk fenomena kompleks, kinetika dan dinamika. Konsep dinamika nonlinier ini dapat diterapkan untuk mendeskripsikan kondisi nonhomogen proses obat dalam tubuh [14].

Pustaka

  1. Turner P.C, A.C. McLennan, A.D Bates and M.R.H White, Molecular Biology, Bioscientific Publisher, San Fransisco, 2000.
  2. Balczon, R., A.L. Gard, S.R. Goodman, S.G. Kayes, W. E. Zimmer, Medical Cell Biology, Lippincott William and Wilkins, Philadelphia, 1998.
  3. S.C. Ferreira Junior, M.L. Martins, and M.J. Vilela, A Reaction-Diffusion Model for the Growth of Avascular Tumor, arXiv: cond-mat/0109472 v2 20 Nov 2001, Phys. Rev. E 65, 021907 (2002).
  4. Wikipedia Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/.
  5. Mikhail V. Blagosklonny-Arthur B. Pardee, The Restriction Point of the Cell Cycle.
  6. M.L. Martins, S.C. Ferreira Jr., M.J. Vilela, Multiscale Models for the Growth of Avascular Tumors, Physics of Life Reviews 4 (2007) 128-156.
  7. Paul Macklin, John Lowengrub, Nonlinear Simulation of the Effect of Microenvironment on Tumor Growth, Journal of Theoretical Biology 245 (2007) 677-704.
  8. Jorge A. Gonzlez, Irving Rondon, Cancer and Nonextensive Statistics, Physica A 369 (2006) 645-654.
  9. X. Zheng, S.M. Wise, V. Cristini, Nonlinear Simulation of Tumor Necrosis, Neo-Vascularization and Tissue Invasion via an Adaptive Finite-Element/Level-Set Method, Bulletin of Mathematical Biology 67 (2005) 211-259.
  10. G.P. Pescarmona, M. Scalerandi, P.P. Delsanto, C.A. Condat, Nonlinear Model of Cancer Growth and Metastasis: A Limiting Nutrient as A Major Determinant of Tumor Shape and Diffusion, Medical Hypotheses, 53(6), 497-503, 1999.
  11. M.A.J. Chaplain and B.D. Sleeman, A Mathematical Model for the Growth and Classification of Solid Tumor: A New Approach via Nonlinear Elasticity Theory Using Strain-Energy Functions, Mathematical Biosciences, 111:169-215 (1992).
  12. S.C. Ferreira Jr., M.L. Martins, M.J. Vilela, Morphology Transitions Induced by Chemotherapy in Carcinomas ”in situ”, arXiV: cond-mat/0212634v1 30 Dec 2002, Phys. Rev. E 67, 051914 (2003).
  13. K. Renee Fister and John Carl Panetta, Optimal Control Applied to Competing Chemotherapeutic Cell-Kill Strategies, SIAM J. Appl. Math. Vol. 63, No. 6, pp. 1954-1971, 2003.
  14. Miftachul Hadi, Ika Nurlaila, Chaos Theory and Pharmacodynamics, http://www.fisikanet.lipi.go.id/, 2007.

» kirim ke teman
» versi cetak
revisi terakhir : 12 Maret 2008

 

  Dikelola oleh TGJ LIPI Hak Cipta © 2000-2017 LIPI